La historia gira en torno al reverendo Jesse Custer, un predicador en el pequeño pueblo texano de Annville que es poseído por un criatura sobrenatural que le otorga un poder especial. Jesse tratará de ser un 'buen predicador', pero parece ser que con la influencia de su ex novia Tulip, su extraño amigo Cassidy y compañía, será más difícil que nunca. Sin darse cuenta de que un dúo misterioso está tras él.