La vida de Joel da un giro dramático en mitad del pánico provocado por sucesos de carácter apocalíptico cuando una epidemia global provocada por un peligroso hongo comienza a expandirse violentamente entre los humanos amenazando con destruir toda la civilización moderna.

Joel y Ellie, una pareja conectada a través de la dureza del mundo en el que viven, se ven obligados a soportar circunstancias brutales y asesinos despiadados en un viaje por la América posterior a una pandemia.